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化學(xué)性食物中毒因子檢測技術(shù)研究進(jìn)展

文檔作者：邵兵1,2*, 張晶1,2, 高馥蝶1,2, 郭娟1,2 文檔來源： 1. 北京市疾病預(yù)防控制中心 2. 北京市預(yù)防醫(yī)學(xué)研究中心		點(diǎn) 擊數(shù)：	更新時(shí)間： 2025年06月06日
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第4 卷 第3 期 食品安全質(zhì)量檢測學(xué)報(bào) Vol. 4 No. 3
2013 年6 月 Journal of Food Safety and Quality Jun. , 2013
基金項(xiàng)目: 國家科技支撐計(jì)劃課題(2011BAK10B06)、北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目
Fund: Supported by the National Key Technology R&amp;amp;D Program (2011BAK10B06) and Beijing Municipal Senior Technical Training Plan in
Health System
*通訊作者: 邵兵, 研究員, 主要研究方向?yàn)槭称钒踩Ｕ霞夹g(shù)。E-mail: shaobingch@sina.com
*Corresponding author: SHAO Bing, Professor, Beijing Center for Disease Control and Prevention, No. 16, Hepingli Middle Street, Dongcheng
District, Beijing 100013, China. E-mail: shaobingch@sina.com
化學(xué)性食物中毒因子檢測技術(shù)研究進(jìn)展
邵 兵1,2*, 張 晶1,2, 高馥蝶1,2, 郭 娟1,2
(1. 北京市疾病預(yù)防控制中心, 食物中毒診斷溯源技術(shù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 北京 100013;
2. 北京市預(yù)防醫(yī)學(xué)研究中心, 北京 100013)
摘要: 化學(xué)性食物中毒因子的確證因其毒物的不確定性和基質(zhì)的復(fù)雜性一直是衛(wèi)生檢驗(yàn)領(lǐng)域的一個(gè)難題。本
文從目標(biāo)毒物分析(亞硝酸鹽、農(nóng)藥、殺鼠劑、麻醉品及精神藥品、生物毒素以及其它藥物等)和非目標(biāo)毒物篩
查(樣本前處理技術(shù)和儀器篩查技術(shù))兩個(gè)方面綜述了當(dāng)前化學(xué)性毒物檢測技術(shù)的的主要研究進(jìn)展, 介紹了相關(guān)
方法的原理、應(yīng)用、不足及發(fā)展方向, 以期為化學(xué)性食物中毒事件處置及未來研究提供借鑒。
關(guān)鍵詞: 食物中毒; 毒物; 篩查技術(shù)
Research advances on toxicological screening techniques for chemical food
poisoning accidents
SHAO Bing1,2*, ZHANG Jing1,2, GAO Fu-Die1,2, GUO Juan1,2
(1. Beijing Key Laboratory of Diagnostic and Traceability Technologies for Food Poisoning, Beijing Center for Disease
Prevention and Control, Beijing 100013, China; 2. Beijing Research Center for Preventive Medicine, Beijing 100013, China)
ABSTRACT: Toxicological screening for chemical food poisoning accident is always a big challenge in the
field of analytical chemistry, due to not only the unknown non-target poisoning substance but also the complex
sample matrix. This article summarized the main research advance on target toxin detection (nitrites, pesticides,
rodenticides, narcotics and psychotropic drugs, biological toxins and other drugs) and non-target toxin screening
techniques (sample pretreatment technologies and instrument analytical methodologies) for chemical food
poisoning accident. Principles, applications, limitations as well as possible tendency have been discussed. It
will provide useful information for the response of poisoning incident and relevant study in future.
KEY WORDS: food poisoning; toxin; toxicological screening techniques
食物中毒是指食用了有毒有害物質(zhì)污染的食品
或者食用了含有有毒有害物質(zhì)的食品后出現(xiàn)急性、亞
急性疾病。根據(jù)《食物中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)處理總則
GB 14938-94》, 食物中毒按照致病因子可分為如下
四類: 微生物性(包括細(xì)菌和真菌)、化學(xué)性、有毒動
植物及不明原因食物中毒。
化學(xué)性食物中毒是指由于食用了被有毒有害化
學(xué)物污染的食品、被誤認(rèn)為是食品以及食品添加劑或
營養(yǎng)強(qiáng)化劑的有毒有害物質(zhì)、添加了非食品級的或偽
造或禁止食用的食品添加劑和營養(yǎng)強(qiáng)化劑的食品、超
量使用了食品添加劑的食品或營養(yǎng)素發(fā)生了化學(xué)變
化的食品等引起的食物中毒。這類中毒具有發(fā)病急、
626 食品安全質(zhì)量檢測學(xué)報(bào) 第4 卷
中毒癥狀重、原因難查、致死率高等特點(diǎn)。衛(wèi)生部辦
公廳通報(bào)的數(shù)據(jù)顯示, 2011 年我國食物中毒共發(fā)生
189 起、中毒人數(shù)8324 人、死亡人數(shù)137 人, 其中
化學(xué)性食物中毒發(fā)生30 起、中毒人數(shù)730 人、死亡
人數(shù)57 人, 化學(xué)性食物中毒死亡人數(shù)占全年食物中
毒死亡人數(shù)的41.6%[1]。因此, 化學(xué)性食物中毒所產(chǎn)
生的社會影響往往更大。應(yīng)對這類食物中毒事件時(shí),
快速有效地確定致毒物質(zhì)是后續(xù)臨床治療的關(guān)鍵。
此外, 我國每年都有一定數(shù)量的食物中毒事件找不
到中毒原因, 為此開展食物中毒因子篩查技術(shù)研究
勢在必行。
從目標(biāo)物范圍來看, 化學(xué)性食物中毒因子篩查
技術(shù)可分為兩部分: 目標(biāo)毒物(某一種或者某一類毒
物)的快速篩查檢測技術(shù)以及非目標(biāo)型毒物篩查確證
技術(shù)。本文將對這兩個(gè)方面進(jìn)行綜述。
1 目標(biāo)毒物快速篩查技術(shù)
特定有毒有害物質(zhì)快速篩查技術(shù)主要是針對高
發(fā)、高危及國家規(guī)定禁止使用或限量使用的化學(xué)物
質(zhì)。常見的有亞硝酸鹽、農(nóng)藥、殺鼠劑、國家管制的
麻醉藥品、精神藥品、生物毒素及部分獸藥等。
1.1 亞硝酸鹽
亞硝酸鹽攝入體內(nèi)后會使血液中Fe2+轉(zhuǎn)化為
Fe3+, 使正常血紅蛋白轉(zhuǎn)化為高鐵血蛋白, 失去攜氧
能力, 造成急性中毒, 可危及生命。我國亞硝酸鹽中
毒事件發(fā)生頻繁, 最近的幾起較大食物中毒事件包
括2010 年8 月北京某燴面館亞硝酸鹽中毒、2010 年
10 月四川海螺溝中毒以及2011 年4 月甘肅平?jīng)錾⒀b
奶中毒事件; 2013 年5 月7 日, 寧波一面館發(fā)生了一
起28 人染病的亞硝酸鹽中毒事件。亞硝酸鹽的快速
檢測方法主要采用紙片法, 即重氮偶合法[2-4]。顯色
劑為固體格利斯試劑(對氨基苯磺酰胺和N-1-萘基乙
二胺), 其原理為硝酸鹽與對氨基苯磺酰胺重氮化,
再與N-1-萘基乙二胺產(chǎn)生偶合反應(yīng), 生成紫紅色偶
氮染料。亞硝酸鹽的實(shí)驗(yàn)室確證可采用分光光度法或
離子色譜法, 這也是食品中亞硝酸鹽檢測的國家標(biāo)
準(zhǔn)方法[5]。此外, 毛細(xì)管電泳法、液相色譜熒光法也
可用于亞硝酸鹽的測定[6-8]。
1.2 農(nóng) 藥
《中華人民共和國農(nóng)藥管理?xiàng)l例》規(guī)定, 農(nóng)藥是
指具有預(yù)防、消滅或者控制危害農(nóng)業(yè)、林業(yè)的病、蟲、
草、鼠和其他有害生物以及能調(diào)節(jié)植物、昆蟲生長的
化學(xué)合成或者來源于生物、其他天然物質(zhì)的一種或者
幾種物質(zhì)的混合物及其制劑。按照功能和用途分類,
農(nóng)藥可分為殺蟲劑、殺鼠劑、殺螨劑、除草劑、殺菌
劑、植物生長調(diào)節(jié)劑等; 按照組分分類, 包括化學(xué)性
農(nóng)藥(有機(jī)氯類、有機(jī)磷類、氨基甲酸酯類、苯甲酰
脲類等)、植物性農(nóng)藥(除蟲菊、硫酸煙堿等)、生物性
農(nóng)藥。農(nóng)藥對人體具有不同程度的危害作用。有機(jī)氯
農(nóng)藥半衰期長、分解困難, 容易在人體內(nèi)富集, 可引
起慢性和急性中毒, 對人體具有神經(jīng)毒性和肝臟毒
性, 我國在1983 年已經(jīng)禁止使用。殺鼠劑的毒性很
大, 由其造成的食物中毒在我國時(shí)有發(fā)生, 該部分在
下一小節(jié)單獨(dú)討論。
據(jù)統(tǒng)計(jì), 我國使用的農(nóng)藥中有機(jī)磷類大約占
70%, 其中劇毒、高毒又占七成[9]。由于有機(jī)磷農(nóng)藥
的高效性和持久性, 其不規(guī)范使用造成了很大的安
全隱患, 特別是蔬菜和果品尤為嚴(yán)重, 中毒事件頻繁
發(fā)生。南京某醫(yī)院1988 年1 月～2004 年6 月收治的
502 例中毒病例中有82.76%屬有機(jī)磷農(nóng)藥中毒[10],
我國農(nóng)業(yè)部宣布從2007 年1 月1 日起禁止使用甲胺
磷、對硫磷、甲基對硫磷、久效磷和磷銨5 種有機(jī)磷
農(nóng)藥。目前針對有機(jī)磷和氨基甲酸酯類農(nóng)藥的快速測
定方法根據(jù)檢測原理的不同大致可分為兩種, 一種
根據(jù)有機(jī)磷農(nóng)藥對乙酰膽堿脂酶的抑制作用, 另一
種方法是建立在特異性抗體識別基礎(chǔ)上的免疫膠體
金試紙檢測方法?？鞕z方法包括速測卡法、酶抑制率
法和免疫膠體金試紙法[11]。其中有機(jī)磷和氨基甲酸
酯的速測卡法(GBT5009.199-2003) 和酶抑制率法
(GBT5009.199-2003)已被列為國家標(biāo)準(zhǔn)。
農(nóng)藥的實(shí)驗(yàn)室確證技術(shù)需要采用氣相色譜法
(gas chromatography, GC)、液相色譜法(liquid chromatography,
LC)、氣相色譜-質(zhì)譜法(gas chromatography-
mass spectrometry, GC-MS)[12-14]、液相色譜-
質(zhì)譜法(liquid chromatography-mass spectrography,
LC-MS)[15,16]等實(shí)現(xiàn)。其中, GC-MS 技術(shù)通過自動質(zhì)
譜去卷積定性系統(tǒng)(automated mass spectral deconvolution
and indentification system, AMDIS)對目標(biāo)化合
物進(jìn)行定性分析, 構(gòu)建了常見的158 種毒性較大、易
引起中毒的農(nóng)藥數(shù)據(jù)庫[17]。該數(shù)據(jù)庫運(yùn)用于食物及
血漿基質(zhì)中的毒物篩查, 并對2004 年及2006 年的食
物中毒事件中毒基質(zhì)進(jìn)行篩查, 青菜樣品中毒死蜱
的檢測濃度為0.69 mg/mL、血漿中毒鼠強(qiáng)的檢測濃
第3 期 邵 兵, 等: 化學(xué)性食物中毒因子檢測技術(shù)研究進(jìn)展 627
度為0.02 mg/mL。GB/T 19648-2006 規(guī)定了瓜果蔬菜
中500 種農(nóng)藥的LC-MS/MS 檢測方法。Lehotay[18, 19]
等通過傳統(tǒng)的或改進(jìn)的基質(zhì)分散固相萃取方法建立
了適用于谷物、水果、蔬菜等多種食品基質(zhì)中多種農(nóng)
藥的液相色譜-質(zhì)譜法和氣相色譜-質(zhì)譜法, 方法簡
單、快速, 適于食品基質(zhì)中多種農(nóng)藥的檢測。
1.3 殺鼠劑
殺鼠劑是通過口服、熏蒸等方式消滅或驅(qū)趕鼠
類的化學(xué)品, 在我國已有很長的使用歷史。殺鼠劑
在成為滅鼠主要工具的同時(shí), 也是造成人體中毒的
一類重要化合物, 尤其是在我國農(nóng)村地區(qū)。有機(jī)合
成殺鼠劑主要包括七類: (1)有機(jī)氟類: 如氟乙酰胺、
氟乙酸鈉、甘氟等; 其中氟乙酸鈉、氟乙酰胺的大
鼠經(jīng)口的半數(shù)致死量(Lethal Dose 50% , 簡稱LD50)
分別為0.1 mg/kg 和5.75 mg/kg, 且會導(dǎo)致二次中毒
和較強(qiáng)的生態(tài)毒性[20]。我國已明確規(guī)定禁止生產(chǎn)和
使用該類藥物, 但是由于生產(chǎn)成本低廉, 不法商販為
牟取暴利仍會違規(guī)生產(chǎn)。(2)含氮雜環(huán)類: 毒鼠強(qiáng)、三
環(huán)唑等。(3)香豆素類: 如華法林、溴敵隆等。(4)茚
二酮類: 如敵鼠、氯敵鼠等。(5)有機(jī)磷類: 如毒鼠磷、
溴代毒鼠磷等。(6)氨基甲酸酯類: 如滅鼠安、滅鼠優(yōu)
等。(7)硫脲類: 如安妥、雙鼠脲等。報(bào)道較多的殺鼠
劑中毒主要為毒鼠強(qiáng)、氟乙酰胺、敵鼠等?，F(xiàn)場快檢
方法包括變色酸法(毒鼠強(qiáng))、異羥肟酸鐵反應(yīng)法(氟乙
酰胺)、三氯化鐵定性檢測法(敵鼠)等[21]。
殺鼠劑的實(shí)驗(yàn)室確證通常采用GC、GC-MS
等[22, 23]。李家濤等[24]利用Florisil 固相萃取凈化技術(shù),
建立了毛細(xì)管氣相色譜法同時(shí)快速檢測果蔬食品和
土壤中毒鼠強(qiáng)、氟乙酰胺和8 種氨基甲酸酯類農(nóng)藥、
2 種有機(jī)磷農(nóng)藥的多殘留分析方法, 檢出限為
0.15~0.02 mg/kg。徐小明等[25]利用GC-MS 通過組接
兩種不同極性的毛細(xì)管柱第一次實(shí)現(xiàn)了血、尿、嘔吐
物中的氟乙酰胺和毒鼠強(qiáng)的同時(shí)檢測。近年來,
LC-MS 也被用于殺鼠劑的測定, Owens 等[26]建立了
牛奶、果汁、茶等飲料中毒鼠強(qiáng)的LC-MS\MS 快速
檢測方法, 該方法比GC-MS 的定量限低0.05 μg/mL。
1.4 麻醉藥品和精神藥品
麻醉藥品是指具有依賴性潛力, 不合理使用或
者濫用可以產(chǎn)生身體依賴性和精神依賴性(即成癮性)
的藥品、藥用植物或者物質(zhì), 包括天然、半合成、合
成的阿片類、可卡因、大麻類等。精神藥品是指作用
于中樞神經(jīng)系統(tǒng)使之興奮或者抑制, 具有依賴性潛
力, 不合理使用或者濫用可以產(chǎn)生藥物依賴性的藥
品或者物質(zhì), 包括興奮劑、致幻劑、鎮(zhèn)靜催眠劑等, 包
括第一類精神藥品和第二類精神藥品。2007 年國家
食品藥品監(jiān)督管理局、公安部和衛(wèi)生部公布了最新的
麻醉藥品和精神藥品目錄, 包括麻醉藥品123 種, 其
中25 種是我國生產(chǎn)和使用的; 精神藥品132 種, 第一
類精神藥品53 種(我國生產(chǎn)和使用的有三唑侖、司可
巴比妥、哌醋甲酯、馬吲哚、丁丙諾啡等7 種), 第
二類精神藥品79 種(我國生產(chǎn)和使用的有阿普唑侖、
巴比妥、地西泮、艾司唑侖、氟西泮等33 種)。麻醉
藥品和精神藥品需要國家相關(guān)部門的嚴(yán)格控制和監(jiān)
督使用, 防治和控制藥物濫用或流向不法渠道, 造成
嚴(yán)重社會危害。
麻醉藥品和精神藥品常被用于自殺及犯罪活動,
最典型是苯二氮卓類藥物, 這是一類臨床用于治療
失眠、焦慮、癲癇的精神藥物, 代表藥物包括地西泮
(安定)、奧沙西泮等。這類藥物常用的檢測方法是
GC-MS 和LC-MS, Cartiser 等[27]采用液液萃取和
GC-MS/MS 方法同時(shí)檢測動物肝臟、心臟等組織及
血液、尿樣等生物體液中去甲西泮、奧沙西泮、地西
泮和替馬西泮的含量, Ishida 等[28, 29]構(gòu)建了血漿中同
時(shí)檢測43 種苯二氮卓類藥物及其代謝物的LC-MS
確證方法。自動固相萃取技術(shù)與檢測儀器聯(lián)用可有
效提高分析效率和方法的精密度, Choi 等[30]采用
RapidTrace 自動化固相萃取處理系統(tǒng)通過GC-MS
有效確定了尿液等生物體液和頭發(fā)中安非他明、苯
甲嗎啉等烷基苯胺類精神藥物含量。隨著質(zhì)譜技術(shù)
的發(fā)展, 串聯(lián)質(zhì)譜被廣泛運(yùn)用于藥物的檢測中, 有
效提高了方法的準(zhǔn)確性。常用的有三重四級桿串聯(lián)
質(zhì)譜[4]、四級桿-飛行時(shí)間質(zhì)譜[31]、四級桿-線性離子
肼質(zhì)譜[32]等。
1.5 生物毒素
生物毒素是一大類生物活性物質(zhì)的總稱, 是由
動物、植物和微生物等產(chǎn)生的對其它生物物種有毒害
作用并不可復(fù)制的化學(xué)物質(zhì)。已知化學(xué)結(jié)構(gòu)的生物毒
素有數(shù)千種, 根據(jù)生物毒素的來源, 可以分為動物毒
素、植物毒素和微生物毒素。動物毒素是由分子量大
小不同的物質(zhì)的混合物, 包括數(shù)目不等的多聚肽、酶
和胺類等, 被包含在特定的軟組織中[33]。目前已知,
大約有1200 種動物能分泌毒液或有毒素, 涉及了除
628 食品安全質(zhì)量檢測學(xué)報(bào) 第4 卷
鳥類以外的所有動物的門和綱[34]。植物毒素按其致
毒成分分為酚類化合物、生氰化合物、生物堿、萜類
化合物以及酶、多肽和氨基酸等。在整個(gè)植物界有許
多植物是有毒的, 據(jù)不完全統(tǒng)計(jì), 在世界各地分布的
有毒植物約118 科866 屬1900 多種, 我國有毒植物
約有402 屬1300 種[35]。微生物毒素是微生物在生長
繁殖過程中產(chǎn)生的一類次級代謝產(chǎn)物。目前已知產(chǎn)毒
素的真菌近200 種, 真菌毒素有150 多種[36]。
由于生物毒素的獨(dú)特結(jié)構(gòu)及不易找到解毒劑等
特點(diǎn), 建立快速、高特異性的檢測方法尤為重要。目
前, 主要的檢測方法主要包括高壓液相色譜法(high
pressure liquid chromatography, HPLC)、質(zhì)譜檢測法
和免疫檢測法。Chiavaro 等[37]利用反相HPLC 對食品
中的黃曲霉毒素B1、B2、G1、G2 和M1 進(jìn)行同時(shí)
測定, 對前四種毒素的檢出限為0.3 μg/kg, 對M1 的
檢出限為0.0005 μg/kg。McNabb 等[38]用LC-MS 對綠
色殼貽貝、東部牡蠣、太平洋牡蠣和文蛤四種貝類中
的六種雙鞭甲藻神經(jīng)毒素進(jìn)行定量分析。
Dell’Aversano 等[39]應(yīng)用LC-MS 對高毒麻痹性貝類毒
素進(jìn)行快速檢測。Brandon 等[40]采用電化學(xué)發(fā)光免疫
法檢測蓖麻毒素污染的雞蛋。Cho 等人[41]對全血中的
河豚毒素進(jìn)行了檢測, 采用LC-MS 進(jìn)行分析, 方法
定量限為0.32 ng/mL。
1.6 其他藥物及獸藥
《中華人民共和國藥品管理法》規(guī)定藥品是用于
預(yù)防、治療、診斷人的疾病, 有目的地調(diào)節(jié)人的生理
機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物
質(zhì)。獸藥是指預(yù)防、治療、診斷動物疾病或者有目的
地調(diào)節(jié)動物生理機(jī)能的物質(zhì)。正常使用時(shí), 藥品和獸
藥對人體不產(chǎn)生毒害作用。但是由于藥物濫用或者相
關(guān)知識的缺乏易導(dǎo)致人體傷害, 有些甚至是致命性
的。
β-激動劑是β-腎上腺受體激動劑的簡稱, 指含
氮激素中的苯乙胺類藥物, 臨床中主要用于平喘?？?
倫特羅作為動物飼料喂養(yǎng)動物可以明顯促進(jìn)動物生
長, 改善脂肪和肌肉的分配比例, 提高瘦肉率。20 世
紀(jì)80 年代, 我國將克倫特羅錯(cuò)誤地作為飼料添加劑
向養(yǎng)殖戶及工廠推廣。自從歐洲國家發(fā)生多起克倫特
羅中毒事件, 我國已經(jīng)禁止使用, 但是目前仍然存在
非法添加?？藗愄亓_對人體具有極強(qiáng)的毒性, 臨床表
型為肌肉振顫、心動過速、心悸和緊張等, 對人體骨
骼肌、心臟、肝、腎功能有顯著影響, 而且存在生殖
分泌毒性; 同時(shí), 克倫特羅是《世界反興奮劑條例》
中明文規(guī)定在體育競技活動中禁用的興奮劑。在我國,
由于腎上腺受體激動劑使用不當(dāng)造成的中毒事件屢
見不鮮, 如2006 年9 月上海的連續(xù)發(fā)生的瘦肉精食
物中毒事故, 波及9 個(gè)區(qū)、300 多人; 2009 年廣州瘦
肉精中毒事件, 累計(jì)中毒人數(shù)達(dá)70 人[42]。
藥物殘留的快速篩查方法主要是免疫學(xué)快速檢
測方法, 如酶聯(lián)免疫吸附法和膠體金免疫分析等[43]。
目前, β 受體激動劑、常用抗生素類均有商品化的檢
測試劑盒(試紙條)等。這類產(chǎn)品在現(xiàn)場抽檢中可發(fā)揮
較大的作用, 如克倫特羅檢測試紙條的檢出限為3
ng/mL, 覆蓋的樣品基質(zhì)包括動物尿液、豬肝、豬腎、
瘦肉組織等, 整個(gè)檢測過程僅需5~10 min。另外, 生
物傳感器技術(shù)也被用于藥物快速篩查[44]。由于藥物
普遍具有一定的極性和水溶性, 其實(shí)驗(yàn)室檢測主要
有賴于LC 和LC-MS 技術(shù), 如Ortelli 等[45]采用超高
壓液相色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜法(high pressure liquid
chromatography – time of flight mass spectrography,
HPLC-TOF-MS)檢測牛奶中150 種獸藥。
2 非目標(biāo)毒物的快速篩查技術(shù)
由于食物中毒通常是原因未知的, 很難對中毒
物質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確判定和歸類, 所以, 現(xiàn)有的試劑盒(試
紙條)等速測法雖然在某些事件的應(yīng)對中起到了關(guān)鍵
作用, 但仍具有很大的局限性。因此, 針對特定中毒
因子的檢測方法很難滿足不明原因食物中毒的快速
診斷需要。構(gòu)建高通量的食物中毒因子快速篩查方法
變得尤為重要。高性能的高通量快速篩查技術(shù)必須具
備方便快捷、目標(biāo)物回收率高的前處理方法, 還需采
用具備分離度好、靈敏度高的檢測方法。
2.1 前處理方法
中毒因子篩查技術(shù)開發(fā)要求目標(biāo)物覆蓋面廣,
必須包括不同種類、不同理化性質(zhì)的多種化合物。因
此, 需要開發(fā)多組分、損失少, 快速簡單的前處理方
法, 前者是為了盡可能地不遺漏和丟失目標(biāo)物質(zhì), 確
保信息的準(zhǔn)確可靠; 后者則是應(yīng)急檢測節(jié)省時(shí)間的
需要, 爭取實(shí)現(xiàn)第一時(shí)間判定目標(biāo), 挽救患者的生
命。目前, 常用的前處理方法包括液液萃取技術(shù)
(liquid-liquid extraction, LLE)、固相萃取技術(shù)(solid
phase extraction, SPE)以及在線固相萃取(on-line SPE)
第3 期 邵 兵, 等: 化學(xué)性食物中毒因子檢測技術(shù)研究進(jìn)展 629
技術(shù)。
對于飲用水、飲料等樣品及部分尿樣在做液相
色譜分析時(shí)可直接進(jìn)樣, 或做簡單稀釋后進(jìn)樣分
析。Anton 等[46]將尿樣用初始流動相稀釋10 倍后取
5 μL 用于LC-MS 檢測, 篩查目標(biāo)物包括喹諾酮類、
磺胺類、硝基咪唑等8 大類108 種藥物, 檢出限為
0.3~45 μg/L。
LLE 是傳統(tǒng)的樣品前處理技術(shù), 具有操作簡單、
成本低廉等特點(diǎn)。現(xiàn)有的報(bào)道表明, 乙腈是提取多種
農(nóng)藥、殺鼠劑和藥物的最好溶劑, 可同時(shí)提取有機(jī)
氯、有機(jī)磷、氨基甲酸酯類、擬除蟲菊酯類農(nóng)藥、鎮(zhèn)
靜劑類藥物及殺鼠劑等[35]。張秋萍等[47]和葉海媚等[48]
分別用乙腈提取了嘔吐物等樣品中的鎮(zhèn)靜劑和殺鼠
劑。Lee 等[4]采用分段提取的方式同時(shí)分析了尿液中
的300 多種常用藥物及其代謝物, 將待測尿液分為兩
份, 一份用醋酸鈉緩沖液調(diào)節(jié)到pH 3.5, 使用提取液
(二氯甲烷: 己烷: 乙醚: 異戊醇, 30:50:20:0.5, v/v/v/v)
提取酸性組分; 另一份用飽和四硼酸二鈉溶液調(diào)節(jié)
pH 9~9.5 提取堿性組分, 300 余種目標(biāo)分析物的最高
回收率為102%、平均回收率為46%。
SPE 是生物樣本和食品樣本等復(fù)雜基質(zhì)中污染
物分析最主要的前處理手段。有研究者采用瓦里安
NexusTM 系列SPE 小柱從尿液中提取凈化包括利尿
劑、β-阻斷劑、興奮劑、合成類固醇類等的49 種藥
物, 回收率達(dá)79%[49]。Ishida 等[26]采用FocusTM(Varian)
非特異性SPE 柱提取凈化了血漿中的43 種苯二氮卓
類藥物(包括唑吡坦和唑吡酮兩種代謝物), 平均回收
率為87.1%。實(shí)驗(yàn)過程中采用0.1%TFA-乙腈溶液(酸
性)及0.2%乙腈氨(堿性)兩次洗脫, 合并后上機(jī), 作
者認(rèn)為這種小柱的疏水作用、偶極作用、氫鍵作用的
聯(lián)合確保了良好的凈化效果。Choe 等[50] 采用
RapidTrace SPE 小柱對全血進(jìn)行凈化處理。由于牛奶
樣品中蛋白含量較高, 作者先采用乙腈酸法(pH
3.0~6.0)除蛋白后再采用超濾、SPE 進(jìn)一步純化, 實(shí)
現(xiàn)了150 種藥物的同時(shí)提取。Ortelli 等[51]研究了采用
超濾法對牛奶中150 種獸藥的快速檢測的影響, 最低
檢測限達(dá)0.5 μg/L。
QuEChERS(Quick, Easy, Cheap, Effective,
Rugged 和 Safe 的簡稱)方法是近幾年發(fā)展起來的快
速前處理法, 可以方便、經(jīng)濟(jì)、快速地從食品基質(zhì)中
將目標(biāo)化合物提取出來。該方法主要用于農(nóng)產(chǎn)品及與
農(nóng)藥相關(guān)的土壤中農(nóng)藥殘留的分析。Carneiro 等[52]
應(yīng)用改良的QuEChERS 方法進(jìn)行提取, 應(yīng)用液質(zhì)聯(lián)
用儀實(shí)現(xiàn)了香蕉中128 種農(nóng)藥的快速檢測。Rouvière
等[53]采用QuEChERS 提取方法對土壤中的有機(jī)氯農(nóng)
藥進(jìn)行快速提取, 并將該方法與加速溶劑萃取
(accelerated solvent extraction, ASE)提取方法進(jìn)行比
較, 認(rèn)為前者提取效率更好, 更加簡便、快速。目前,
QuEChERS 方法在獸藥殘留領(lǐng)域的應(yīng)用還較為有限。
Aguilera-Luiz 等[54]應(yīng)用緩沖鹽體系的QuEChERS 方
法對嬰兒食品中的29 種獸藥進(jìn)行檢測。Lopes 等[55]
對魚肉中的32 種不同類獸藥進(jìn)行快速處理, 采用串
聯(lián)四級桿質(zhì)譜儀檢測, 該方法靈敏、穩(wěn)定。
On-line SPE 技術(shù)是通過閥切換實(shí)現(xiàn)的一種樣品
在線富集和凈化技術(shù), 通常與LC 或LC-MS 聯(lián)用, 該
技術(shù)改善了傳統(tǒng)SPE 耗時(shí)、費(fèi)力的特點(diǎn), 具有天然的
優(yōu)勢, 目前在飲用水中痕量污染物的檢測方面應(yīng)用
較多。Sturm 等[56]使用限進(jìn)型填料的Spark Holland
在線SPE 小柱, 同時(shí)檢測了人血清和尿液中的365
種藥物, 有三分之二的藥物檢出限低于100 μg/L。
2.2 檢測技術(shù)
未知毒物的篩查和確證的順利進(jìn)行必須要有特
異性好、靈敏度高的儀器檢測技術(shù)。對于有機(jī)毒物而
言, 其特征的化學(xué)信息是實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確定性的切入點(diǎn), 包
括光譜信息和質(zhì)譜信息等。在此, 我們就紫外光譜技
術(shù)、GC-MS 和LC-MS 技術(shù)進(jìn)行說明。
2.2.1 紫外光譜技術(shù)
紫外-可見吸收光譜是有機(jī)化合物的特征譜圖之
一。通過光譜圖的比對可以初篩和判定中毒物質(zhì)。20
世紀(jì)90 年代由美國Bio-Rad 公司推出的快速廣譜藥
物檢測系統(tǒng)(automated rapid emergency drug profiling
system, REMEDi HS)是一種廣譜的臨床藥物快速檢
測系統(tǒng), 涵蓋900 多種藥物及代謝產(chǎn)物數(shù)據(jù), 包括
了中性藥物、堿性藥物和少量的弱酸性藥物。該系
統(tǒng)運(yùn)用高壓液相色譜技術(shù)和紫外全光譜技術(shù)獲得物
質(zhì)的保留時(shí)間及全紫外吸收光譜實(shí)現(xiàn)定性檢測。系
統(tǒng)將檢測到的全紫外吸收光譜和相對遲留時(shí)間與系
統(tǒng)庫中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行二維數(shù)據(jù)對比, 計(jì)算出二者間的
相似系數(shù)(similarity factor, SF), SF 越小, 相似性越
大。當(dāng)SF<0.02 時(shí), 系統(tǒng)即作陽性指定, 整個(gè)過程僅
需30 min。
20 世紀(jì)末, REMEDi HS 系統(tǒng)被廣泛運(yùn)用于藥物
中毒的快速篩查[57]。該系統(tǒng)發(fā)展成熟, 要求的前處理
630 食品安全質(zhì)量檢測學(xué)報(bào) 第4 卷
方法簡單, 只需除去顆粒性雜質(zhì)即可進(jìn)樣檢測; 檢體
可以為血清、尿液或胃內(nèi)容物、組織臟器等[58]。苯
二氮卓類藥物及其代謝物由于熱不穩(wěn)定性不適于
GC-MS 檢測, 但多位研究者通過該技術(shù)實(shí)現(xiàn)了血樣、
尿樣中這類藥物的快速篩查[59, 60]。董雪松等[61]運(yùn)用
REMEDi HS 系統(tǒng)快速篩查600 余例急性藥物中毒,
中毒頻率較高的前5 類藥物分別是: 抗精神病藥、苯
丙胺類興奮劑、阿片類毒品、三環(huán)類抗抑郁藥、苯二
氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥。孫成文等[60]利用該系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了
20 余種苯二氮卓類藥物的快速篩查檢測; 此外, 作
者還將REMEDi HS 系統(tǒng)用于36 例疑似有機(jī)磷農(nóng)藥
中毒患者的篩查確證, 獲得了滿意的效果[62]。2010
年4 月發(fā)生在北京懷柔區(qū)某度假村的食物中毒事件
就是通過REMEDi HS 系統(tǒng)初步鎖定了毒物“可樂
定”。樂果是常用的農(nóng)藥, 但同時(shí)也是人體乙酰膽堿
酯酶抑制劑, 誤食或者其殘留量高會威脅生命, 采用
REMEDi HS 在205~300 nm 處檢測其紫外吸收, 快速
確診了樂果中毒事件[48]。
REMEDi HS 雖然能對中性、堿性、熱不穩(wěn)定性
藥物實(shí)現(xiàn)快速篩查, 但是檢測范圍有限, 不能檢測無
紫外吸收的物質(zhì), 檢測受基質(zhì)干擾較為明顯, 靈敏度
和選擇性有待提高。此外, 系統(tǒng)中包含的藥物種類為
900 余種, 與現(xiàn)有的藥物生產(chǎn)和使用種類相比仍然相
對有限。該系統(tǒng)目前已停產(chǎn)。
2.2.2 GC-MS 技術(shù)
隨著質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展, 通過質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫的比對
查詢來確認(rèn)未知化合物變得相對簡單易行。通過該技
術(shù)實(shí)現(xiàn)中毒因子的快速篩查是現(xiàn)階段最有效的途徑
之一。
GC-MS 具有與之相匹配的有機(jī)質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫, 該
技術(shù)也是到目前為止最為成熟的技術(shù), 是未知毒物
篩查確證的金標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)有商品化的質(zhì)譜庫包括美國國
家標(biāo)準(zhǔn)研究所的NIST 11 質(zhì)譜庫(210000 余種化合物,
240000 余張譜圖)和Wiley 質(zhì)譜庫(300000 余種化合
物, 400000 余張譜圖), 基本涵蓋了常見揮發(fā)性毒物。
目標(biāo)樣品經(jīng)過一定的前處理后, 進(jìn)行GC-MS 分析、
再采用NIST 數(shù)據(jù)庫檢索, 進(jìn)行搜索比對, 系統(tǒng)根據(jù)
質(zhì)譜碎片的匹配度給出可能的定性結(jié)果。該技術(shù)的優(yōu)
勢為譜圖覆蓋面廣、信息量大, 并適用于不同制造商
的GC-MS 系統(tǒng), 使用較為方便, 已被廣泛應(yīng)用于刑
偵、食品安全、環(huán)境等領(lǐng)域。
2007 年, 黎乾等[63]建立了信息型常見毒物質(zhì)譜
庫, 并應(yīng)用于法醫(yī)鑒定中, 該庫所涵蓋的1000 余種
毒物的質(zhì)譜數(shù)據(jù)即基于NIST 數(shù)據(jù)庫基礎(chǔ)的篩選和
整合, 該庫需與GC-MS 聯(lián)用, 可用于毒物的篩查和
鑒定。
隨著高分辨質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展, 利用TOF 等質(zhì)譜
的高分辨特點(diǎn), 采用標(biāo)準(zhǔn)品信息構(gòu)建氣相色譜-飛行
時(shí)間質(zhì)譜(gas chromatography – time of flight mass
spectrography, GC-TOF-MS)快速篩查數(shù)據(jù)庫的方法
正在研究中, 這也將切實(shí)提高GC-MS 毒物篩查的準(zhǔn)
確性和特異性[64]。
盡管如此, 由于分離技術(shù)的局限, GC-MS 對于
難揮發(fā)、強(qiáng)極性、熱不穩(wěn)定化合物還沒有一個(gè)綜合的
解決方案。雖然NIST 質(zhì)譜庫和Wiley 質(zhì)譜庫包括了
很多極性化合物衍生物的譜圖信息, 但是因?yàn)檠苌?
步驟本身的不穩(wěn)定性和局限性, 難揮發(fā)、強(qiáng)極性化
合物的GC-MS 篩查效果一直欠佳?？紤]到許多毒物
通過人體代謝后, 一般是以代謝物的形式存在, 代
謝物的親水性和極性往往增加, 均不適合于GC-MS
篩選。
2.2.3 LC-MS 技術(shù)
對于難揮發(fā)、強(qiáng)極性、熱不穩(wěn)定化合物, 目前的
確證一般采用高壓液相色譜-串聯(lián)四極桿質(zhì)譜(high
pressure liquid chromatography - tandem quadrupole
mass spectrometry, HPLC-MS/MS)、液相色譜-串聯(lián)四
極桿/飛行時(shí)間質(zhì)譜(high pressure liquid chromatography
- quadrupole - time-of-flight mass spectrometry,
HPLC-Q-Tof)等技術(shù)。然而, 由于LC-MS 主要采用軟
電離的方式, 而且不同公司的液相色譜－質(zhì)譜的質(zhì)
譜設(shè)計(jì)原理不同, 參數(shù)不同, 沒有統(tǒng)一的質(zhì)譜圖, 各
個(gè)公司得到的質(zhì)譜圖差別可能很大; 同一公司的儀
器在相同條件下質(zhì)譜圖也不盡相同。在同一個(gè)電離模
式下, 各離子的豐度比可能有差別, 但是具體到某一
型號的儀器, 同一化合物的質(zhì)譜信息應(yīng)該是相同的。
同一化合物在不同型號、不同公司的儀器得到的質(zhì)譜
圖準(zhǔn)分子離子峰和質(zhì)譜碎片應(yīng)該具有可比性, 可用
于快速篩選, 再與中毒癥狀的判斷結(jié)果進(jìn)行綜合, 同
時(shí)通過液相色譜色譜柱、流動相條件、保留時(shí)間等參
數(shù), 可以進(jìn)行定性確證。
基于以上原因, 盡管目前沒有統(tǒng)一的、商品化的
液相色譜-質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫, 但是各大儀器公司(Waters,
ABI, Aglient, Thermo 等)在軟件開發(fā)時(shí)都保留了用戶
自建譜庫的功能。其中, ABI 公司在毒物篩查時(shí)先對
第3 期 邵 兵, 等: 化學(xué)性食物中毒因子檢測技術(shù)研究進(jìn)展 631
譜庫中包含的指定離子對進(jìn)行質(zhì)譜多反應(yīng)監(jiān)測模式
(multiple reaction monitoring, MRM)掃描, 再通過掃
描方式切換對達(dá)到域值的化合物進(jìn)行二級碎片離子
掃描, 通過圖譜進(jìn)行檢索, 完成對未知毒物的篩選和
確證, 目前可同時(shí)快速分析1000 余種化合物, 由于
MRM 定量、靈敏度和選擇性較高, 已經(jīng)在法醫(yī)毒物
鑒定、中毒搶救和殘留監(jiān)測中得到成功應(yīng)用。但是,
這種篩查方式不能獲得譜庫中不包含的毒物信息,
容易造成遺漏, 具有一定的局限性。
現(xiàn)有的LC-MS 都采用軟電離技術(shù), 如電噴霧離
子源(electron spray ionization, ESI)、大氣壓化學(xué)電離
源(atmospheric pressure chemical ionization, APCI)等,
通過源內(nèi)碰撞誘導(dǎo)解離可獲得化合物不同的質(zhì)譜信
息, 對相同條件下標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和未知物質(zhì)源內(nèi)碰撞誘
導(dǎo)解離質(zhì)譜圖進(jìn)行分析比較, 可起到判定篩選的作
用。Mueller 等[65]應(yīng)用在線湍流色譜-質(zhì)譜聯(lián)機(jī)建立尿
液中356 種化合物的質(zhì)譜庫, 此方法快速、靈敏、應(yīng)
用范圍廣。北京市疾病預(yù)防控制中心依據(jù)此原理開發(fā)
了一套基于液相色譜串聯(lián)四級桿質(zhì)譜技術(shù)的含1000
余種常見毒物(藥物)的質(zhì)譜庫, 成功用于多起食物中
毒和非法添加物案件的偵破過程。譜圖的采集使用全
掃描模式, 擴(kuò)大了毒物的檢測范圍。
與串聯(lián)四級桿質(zhì)譜相比, 飛行時(shí)間質(zhì)譜等高分
辨質(zhì)譜具有更高的質(zhì)量數(shù)分辨率和掃描速度, 全掃
模式下能夠在一次運(yùn)行中實(shí)現(xiàn)幾百種甚至上千種未
知物質(zhì)的同時(shí)篩查[66]。因此, 這些技術(shù)對于不明原因
的食物中毒因子的篩查具有突出優(yōu)勢, 更適合未知
毒物的檢測。2009 年, 香港屯門醫(yī)院、威爾斯親王醫(yī)
院、伊利沙白醫(yī)院、哥本哈根大學(xué)和Waters 公司開
展聯(lián)合攻關(guān), 建立了一套尿液中基于現(xiàn)代質(zhì)譜技術(shù)
的廣譜毒理學(xué)篩選技術(shù), 該技術(shù)具有比REMEDi HS
更廣的篩選范圍、更高的靈敏度和極低的誤判率。此
外, 該技術(shù)近來也被用于食品基質(zhì)中農(nóng)、獸藥殘留以
及環(huán)境樣品中痕量污染物的高通量檢測。Thurman 等
[67]建立了600 余種農(nóng)藥的飛行時(shí)間質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫, 用
于蔬菜、水果中農(nóng)藥的篩查研究。Peters 等[68]建立了
雞蛋、魚肉、豬肉中的約100 種獸藥的檢測方法。飛
行時(shí)間質(zhì)譜用于毒物的快速篩查將是學(xué)科發(fā)展的主
要方向之一。Zhang 等[69]在12 min 內(nèi), 實(shí)現(xiàn)了對簡單
基質(zhì)中510 種農(nóng)藥的檢測。樣品的提取和凈化采用
QuEChERS方法, 檢測器為Thermo orbitrap 高分辨質(zhì)
譜, 檢出限低于10 μg/kg。Gómez-Pérez 等[70]采用
Orbitrap 質(zhì)譜儀建立了具有高質(zhì)量精度的質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫,
并應(yīng)用其進(jìn)行了蜂蜜中農(nóng)藥和獸藥的篩查, 方法的
檢出限范圍為1~50 μg/kg。
由于不同的檢測技術(shù)都有其優(yōu)越性和局限性,
因此, 實(shí)際樣品篩查確證時(shí)通常需要兩種甚至多種
檢測技術(shù)聯(lián)合使用, 以確保分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和全
面性。Lee 等[71]對陽性樣品同時(shí)采用了GC-MS、高
壓液相色譜- 二極管陣列檢測法(HPLC-DAD) 、
HPLC-MS/MS、HPLC-TOF-MS 進(jìn)行了檢測, 并對幾
種方法的結(jié)果進(jìn)行了比較。Valli 等采用GC-MS 和
REMEDi HS 實(shí)現(xiàn)了尿樣和血樣(包括血漿和全血)中
藥物及其代謝物的快速篩查[72]。
3 結(jié) 語
食物中毒是最嚴(yán)重的食品安全事件, 是現(xiàn)階段
我國公共衛(wèi)生食品安全領(lǐng)域的主要問題之一。食物中
毒事故的發(fā)生不僅嚴(yán)重危害人們的身體健康, 而且
造成不良的社會影響。第一時(shí)間確定中毒原因是應(yīng)對
化學(xué)性食物中毒突發(fā)事件的關(guān)鍵, 因此開展有效、合
理、快速、靈敏的化學(xué)性食物中毒解析技術(shù)研究, 有
利于中毒事件的應(yīng)對和溯源, 從而起到正確處置、預(yù)
防其再度發(fā)生的作用。
中毒因子的篩查和確證一直是衛(wèi)生檢驗(yàn)領(lǐng)域研
究的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。目標(biāo)毒物的快速檢測產(chǎn)品和方
法在化學(xué)性中毒因子確證中發(fā)揮了重要的作用, 但
都有其局限性。目前, 商品化的非目標(biāo)篩查技術(shù)有基
于紫外檢測的REMEDi HS 系統(tǒng)及基于GC－MS 的
NIST 質(zhì)譜庫和Wiley 質(zhì)譜庫; REMEDi HS 系統(tǒng)靈敏
度低且只適用于有紫外吸收的物質(zhì), 而氣相色譜－
質(zhì)譜技術(shù)不適于難揮發(fā)、強(qiáng)極性、易熱解的有毒有害
物質(zhì)。LC-MS 技術(shù)對于難揮發(fā)、強(qiáng)極性、熱不穩(wěn)定
毒性化合物的分析具有一定的優(yōu)勢, 是未來毒物篩
查技術(shù)的發(fā)展方向之一。多種檢測手段的聯(lián)合使用可
提高未知毒物篩查確證的效果。
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(責(zé)任編輯: 張宏梁)
邵 兵 北京市疾病預(yù)防控制中心研究員, 中心實(shí)驗(yàn)室主任, 食物中毒診
斷溯源技術(shù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任, 南昌大學(xué)兼職教授, 第一屆食品安全國家
標(biāo)準(zhǔn)審評委員會委員, 中國毒理學(xué)會環(huán)境與生態(tài)毒理學(xué)專業(yè)委員會委員, 中國
毒理學(xué)會獸醫(yī)毒理學(xué)專業(yè)委員會委員, 北京市衛(wèi)生系統(tǒng)“215”人才工程學(xué)科帶
頭人, 北京市青年聯(lián)合會第十一屆委員會委員, 中華醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評審委員。主要從事
突發(fā)食品安全應(yīng)急事件處置技術(shù)及食品危害物痕量與超痕量分析技術(shù)及健康評
價(jià)研究。主持完成了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目——“典型抗腫瘤藥物在環(huán)境中的遷
移、轉(zhuǎn)化、歸宿及生態(tài)效應(yīng)研究 (20607004)”、“合成麝香在母乳中的暴露和發(fā)育
毒性研究 (20877010)”及“十一五”國家科技支撐計(jì)劃 “重大活動中食品安全
保障技術(shù)研究”(2006BAK02A27); 目前主持“十二五”科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目——“食
物中毒因子解析技術(shù)研究(2011BAK10B06)”。發(fā)表論文70 余篇, 其中SCI 論文40 余篇, 出版專著2 本, 編寫
了由John Wiley &amp;amp; Sons 出版社出版的《Analysis of Endocrine Compounds in Food》一書的第十二章“Analysis of
surfactants in foods”。獲省部級及以上科技進(jìn)步獎(jiǎng)項(xiàng)或榮譽(yù)10 余項(xiàng), 指導(dǎo)培養(yǎng)研究生20 余人。

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